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中国学者系统揭示脊椎动物从水生到陆生的秘密
2021-02-05 iNature

  脊椎动物从水生到陆生是脊椎动物演化史上的一次飞跃,也是脊椎动物演化中最重要的科知识题之一。然而,长期以来,关于脊椎动物从水生到陆生的遗传创新基础一直知之甚少。

  根据古生物学和脊椎动物系统学的研究,认为脊椎动物登陆事件发生于有颌类的硬骨鱼纲中。硬骨鱼纲包含肉鳍鱼亚纲和辐鳍鱼亚纲。这两个类群中现生物种数量最为繁盛的是肉鳍鱼亚纲中的四足动物(成功登陆的脊椎动物类群)以及辐鳍鱼亚纲中的真骨鱼类。肉鳍鱼类包括空棘鱼、肺鱼和四足动物,其中肺鱼是离四足动物最近的还活着的鱼类。在硬骨鱼类更早期分化出来的原始辐鳍鱼类群物种数量相对稀少,但隐藏着祖先演化所遗留的痕迹。特别是多鳍鱼,空棘鱼、肺鱼和这些原始辐鳍鱼类因而有“活化石”之称,是研究脊椎动物水生到陆生演化的关键桥梁。除了非洲空棘鱼(矛尾鱼)基因组在2013年被解析外,其他物种的遗传密码都还缺乏信息和系统研究。尤其肺鱼更是拥有已知脊椎动物中最为庞大的基因组(40 Gb以上),长期以来科学家都想解析其基因组,但一直未能成功。

  2021年2月5日,国际著名学术刊物Cell 在线发表了题目分别为“Tracing the genetic footprints of vertebratelanding in non-teleost ray-finned fishes”和“African lungfish genome sheds light on thevertebrate water-to-land transition”的两篇研究论文,两项姊妹篇研究分别解析了原始辐鳍鱼类塞内加尔多鳍鱼、匙吻鲟、弓鳍鱼和鳄雀鳝,以及现生肉鳍鱼类中与四足动物亲缘关系最近的非洲肺鱼共五个物种的基因组。两篇论文交叉整合了基因组学、进化生物学、鱼类学、古生物学、计算生物学和分子生物学等学科,从不同角度和不同演化节点揭示了脊椎动物水生到陆生的转变之谜。

  另外,2021年1月18日,Axel Meyer等人在Nature 在线发表题为“Giant lungfish genome elucidates the conquest of land by vertebrates”的研究论文,该研究确定了最大的染色体质量的动物基因组,澳大利亚肺鱼,新角鲨。它的巨大体积(约为人类基因组的14倍)主要归因于巨大的基因间区域和具有高重复含量(约90%)的内含子,其组成比射线鳍鱼更像四足动物(主要是LINE元素)。与巨大的基因组相比,肺鱼基因组继续独立地并且通过不同的机制进行扩张(其TEs仍然活跃)。系统生物学分析确定,肺鱼作为四足动物最亲近的亲戚,在进化中处于关键位置,这突显了它们对于了解与陆地化相关的创新的重要性。适应陆地生活的方式包括在其裂片中获得象hoxc13和sall1这样的发育基因的肢体状表达。与呼吸相关的基因(例如肺表面活性剂)的进化和重复速率提高,并且检测空气中异味的气味受体基因家族的扩展也有助于它们形成四足动物状生物学。这些发现促进了大家对脊椎动物进化过程中这一主要转变的理解。

  原始辐鳍鱼类基因组的解析发现登陆的遗传基础已经在硬骨鱼类祖先出现

  

  在脊椎动物从水生到陆生的演化过程中有许多的障碍需要克服,其中两个重要问题是如何在缺少水体浮力的情况下支撑身体进行运动,以及如何呼吸空气中的氧。多鳍鱼、鲟鱼、弓鳍鱼、雀鳝等原始辐鳍鱼类,尽管与登陆“先遣队”亲缘关系较远,但却保留了一些与克服上述从水到陆障碍有关的特征。特别是多鳍鱼,拥有有原始的用来呼吸空气的肺,其中多鳍鱼可以在溶氧量极低的水中通过背部的喷水孔吸入空气,甚至离水存活一段时间。此外,多鳍鱼也与空棘鱼相似,拥有肌肉和内骨骼支撑的胸鳍柄,可以在水底爬行。这些原始鱼类所具有的独特生物学特性和演化地位吸引着众多科学家对它们进行研究。第一项研究解析了高质量染色体级别的多鳍鱼基因组以及其他三种原始辐鳍鱼的基因组。

  

  图一 原始辐鳍鱼已经具备大量陆生特性相关的关键基因组元件

  调节四肢运动灵活性的遗传基础

  现生物种和灭绝物种的骨骼比较已经知道包括人在内的四足动物的“大臂”(肱骨)与远古鱼类胸鳍的后基鳍骨同源,这块骨头在辐鳍鱼类的真骨鱼(teleost,包括鳗鱼、鲤鱼、鲈鱼等大多数常见鱼类)中丢失。在获得原始辐鳍鱼类多鳍鱼、匙吻鲟、弓鳍鱼和鳄雀鳝的基因组序列后,通过与各种有颌脊椎动物基因组的比较,大家发现许多四足动物中调节四肢发育的增强子在原始辐鳍鱼类已经存在。其中一个极端保守的增强子甚至可以追溯到软骨鱼类,这一增强子可以调控下游Osr2基因在滑膜关节的表达。Osr2与滑膜关节的形成相关并能增加四肢运动的灵活性。通过对多鳍鱼胸鳍再生实验以及原位表达分析证实了该基因主要在后基鳍骨与鳍条的连接处表达,这一区域对应了四足物种里的滑膜关节结构。而真骨鱼类的基因组中则丢失了这一增强子,与此对应,真骨鱼类也丢失了后基鳍骨及连接的滑膜关节。这一结果揭示了滑膜关节雏形的遗传创新在硬骨鱼祖先中已经出现,而真骨鱼类次生地失去了相应的功能。

  空气呼吸及肺的起源

  嗅觉感受器可以感受环境中化学分子的刺激,再将之转换成嗅神经冲动信息。比较基因组学的深入分析发现在这些远古鱼类的嗅觉感受器中同时存在着两种类型的嗅觉受体,除了具有鱼类都拥有的检测水溶性分子的嗅觉受体之外,还具有能够检测空气分子的嗅觉受体。这与它们空气呼吸的能力相一致。此外,通过多器官表达谱的聚类和系统发生关系分析发现肺与鱼鳔的表达谱最为接近,一些肺特异性表达的基因也在鱼的祖先中已经出现,暗示着“原肺”形成的分子基础在硬骨鱼祖先中已经存在。对多个物种的转录组分析显示,在原始辐鳍鱼类肺中高表达的基因显著富集在血管新生通路,这也说明了这些原始辐鳍鱼类的肺或者鱼鳔表面为何密布血管,帮助于氧气在肺部的扩散及运输。这些结果在遗传基础上验证了达尔文提出的肺和鱼鳔是同源器官的假说,也清楚说明,大家常见的真骨鱼的鱼鳔是由脊椎动物早期的肺演化来的。

  心脏系统演化

  脊椎动物演化过程中心脏和呼吸系统的协同演化发挥着重要作用。呼吸系统为正常心脏功能维持提供氧气,同时依赖心脏将携带氧气的血液运输到全身。从鱼类的一心房一心室再到人的两心房两心室,心脏结构趋向于完善,功能也变得更加复杂。动脉圆锥位于心脏流出通道的上部并与右心室接壤,作为心脏活动的辅助器官,它可以防止血液逆流以及平衡心室血压。原始辐鳍鱼类和更早出现的软骨鱼类也存在动脉圆锥这一结构。通过基因组共线性分析,研究发现跟心脏系统相关的基因在人类和多鳍鱼之间保留了非常保守的共线性关系,提示这些基因也保留了相当保守的调控机制。这一研究还首次找到了一个调控Hand2基因的保守调控原件。研究人员对小鼠基因组中该调控元件进行靶向删除,发现新出生的突变小鼠在早期胚胎发育中,由于右心室Hand2基因表达量降低,从而导致心脏发育不全以及先天性死亡。之前有报道称Hand2基因的功能突变会导法乐氏四联症(一种先天心脏缺陷疾病)的发生。该结果将有助于人类对于心脏发育缺陷的研究。

  总结

  这一研究不仅在分子水平揭示了许多脊椎动物重要器官的同源关系,还揭示了调控这些器官和相关功能的分子机制。基于物种演化过程的比较分析还首次提出与四足动物陆生适应相关器官和生理功能的遗传调控机制在其硬骨鱼祖先中即已经开始出现雏形。特别是调控空气呼吸功能、骨骼运动灵活性、以及心肺系统发育相关的古老基因调控机制为后续肉鳍鱼登陆演化出四足动物这一飞跃提供了重要的遗传创新基础。

  这项研究的通讯编辑为张国捷教授(深圳华大基因研究院/中科院昆明动物所/哥本哈根大学)、何舜平研究员(中国科学院水生生物研究所)、朱敏研究员(中科院古脊椎动物与古人类研究所)和王文教授(西北工业大学),第一编辑为毕旭鹏(中科院水生所/深圳华大基因研究院)、王堃(西北工业大学)、杨连东(中科院水生所)、潘海林(深圳华大基因研究院)、姜海峰(中科院水生所)和危起伟(中国水产科学研究院长江水产研究所)。

  肺鱼基因组的解析及其对四足动物登陆研究的重大启示

  第二项关于脊椎动物水生到陆生演化的工作报道了迄今解析的最大基因组,其大小高达400多亿对碱基(40 Gb),是人类基因组大小(3Gb)的10多倍。为高质量解析这一高复杂度巨大基因组,该项目催生了两个三代测序组装AppNextDenovo和wtdbg.2.0,再次提升了我国在基因组学研究领域的基础影响力。最终肺鱼组装结果与预测大小吻合,完整度高达染色体挂载率达到99%以上。该基因组包含了95%以上的脊椎动物完整基因。与此相比,2021年1月在Nature杂志公开的澳洲肺鱼基因组组装大小为34Gb,完成度仅67%的脊椎动物完整基因;2018年2月在Nature杂志公开的美西螈基因组组装大小为32Gb,完成度仅70%。因此,这项工作所报道非洲肺鱼基因组不仅是目前最大的基因组,也是首个完整且高质量的超大基因组,标志了我国科技人员在超大基因组组装方面已经达到国际顶尖水平。

  肺鱼基因组的扩增

  虽然肺鱼基因组是人类10多倍,但基因数目却与人类差不多,因此肺鱼拥有大量超长基因,最长基因长达18Mb,人类最长基因为2.8Mb。研究发现,肺鱼这些超长基因表达水平与短基因和其他物种的同源基因近似,提示肺鱼演化出了高效转录这些超长基因的机制。研究人员发现,肺鱼基因组之所以如此庞大,主要是由于转座子在肺鱼演化枝中数亿年持续插入的结果。而肺鱼基因组之所以能容忍大量的转座子复制引入“垃圾DNA”是因为同时演化出了抑制转座子在生殖系细胞表达的能力,KRAB和zf-C2H2这两个功能结构域(domain)共同构成的特定锌指蛋白基因家族在肺鱼基因组中大量扩增,其在生殖腺中的表达水平也大大提升。此外,超长基因的长度增长速率也比短基因低,提示肺鱼中基因长度的增长速度也受到了自然选择的控制。这些结果解开了肺鱼超大基因组之谜。

  呼吸系统进一步演化

  对于直接呼吸空气的生物,液体(血液)-气体(空气)交界面对肺泡造成的表面张力是必须要解决的问题,而肺表面活性剂对解决肺泡的表面张力具有十分关键的作用。肺表面活性剂主要由蛋白和脂类构成,其中的蛋白对肺表面活性剂的生理性能又是决定性的。在陆地脊椎动物中,有四种肺表面活性剂蛋白,分别为SP-A, SP-B, SP-C和SP-D。对原始辐鳍鱼类、肺鱼和四足动物研究发现这些呼吸相关基因经过了三步演化,SP-B是最为古老的蛋白,从硬骨鱼祖先即已出现,与第一项研究发现的硬骨鱼祖先已经具备初步的空气呼吸能力相印证;SP-C则是从肉鳍鱼祖先才出现的新基因,代表了肉鳍鱼祖先呼吸能力的增强,而SP-A和SP-D是从四足动物祖先出现的新基因,标志着呼吸能力在陆生脊椎动物中的成熟。此外,slc34a2基因在循环利用肺表面活性剂的磷脂质方面具有关键性的作用。研究发现,这一基因在肺鱼和四足动物的肺中高表达,而在辐鳍鱼的肺中低表达。此前研究表明,这一基因在斑马鱼中主要在消化系统中表达,以提高磷元素的利用率。因此,这一基因可能是在肉鳍鱼祖先中被肺招募,是其呼吸功能进一步增强的机制之一。

  陆生运动系统

  在从脊椎动物水生到陆生的演化过程中,运动系统的改变包含多个层面,其中最为引人注目的是五指的形成,五指也是四足动物的标志性表型。此前,对五指的出现也有大量研究,最为广泛接受的观点认为,在鱼类中,hoxa11和hoxa13在四肢的末端共同表达,出现鱼鳍的性状,而在四足动物中,hoxa13在四肢的末端抑制hoxa11的表达,出现五指的性状。然而,此前研究始终未能发现这一机制背后的遗传解析。本研究发现hoxa11的上游200bp左右有一个四足动物起源的新起源调控元件,可能是hoxa13用以控制hoxa11时空表达的关键元件。有趣的是,这一元件还在蛇类和鸟类中出现了较大的变异,与蛇和鸟类四肢的剧烈变异可能密切相关,表明其功能具有较大的研究价值。此外,研究还发现与手臂形成如桡骨出现和运动神经元能力增强的多个相关遗传改变,包括影响桡骨发育的角质鳍条蛋白(actinotrichia proteins)编码基因在肺鱼和四足动物逐渐丢失,控制后肢发育的Hox13b基因发生了四足动物特异的大片段缺失,控制腰椎运动神经元发育的Hoxc10上游在四足动物出现了一个特异的新起源调控元件等。这些结果揭示前所未知的具有五指的四肢和陆上运动能力起源演化的遗传创新过程和机制。

  抗焦虑能力增强

  在脊椎动物水生陆生转变过程中,大脑中最为显著的改变在杏仁核区域。杏仁核是负责情绪处理的重要器官。在四足动物中,杏仁核开始具备了分区结构和更为复杂的链接。此前也有研究表明,肺鱼的杏仁核也可能与四足动物更为类似。本研究发现,在肺鱼和四足动物的祖先出现了两个新基因,Nps和Npsr,分别编码神经肽S及其受体。这两个基因在杏仁核张表达,是负责抗焦虑的重要基因,这一发现支撑了此前的研究结果。此外,研究还发现了多个与杏仁核有关的基因在肺鱼和四足动物祖先出现了较大的氨基酸改变。这些结果提示肺鱼和四足动物的祖先在抗焦虑方面可能具有更强的能力,而这一能力的增强对于脊椎动物登陆可能具有一定的积极作用。

  总结

  这项研究表明,脊椎动物从水生到陆生的演化呈现了三步式演化的特征。以空气呼吸为例,空气呼吸能力和空气嗅觉的分子基础在硬骨鱼类共同祖先中已经出现,而真骨鱼则丢失了这一特性,属于更为特化的类群。随后,肉鳍鱼的祖先中出现了更多呼吸相关基因和功能元件,使得它们的空气呼吸能力进一步加强。最终,四足动物演化出了更多基因和功能元件从而具备了完备的空气呼吸能力,成功摆脱水的桎梏。与四肢运动相关的功能也呈现渐进式创新的特点,四足动物的肱骨与原始辐鳍鱼的后基鳍骨为同源器官,桡骨则可能从肺鱼和四足动物祖先开始起源,五指则从四足动物开始起源。同时,这项研究也表明,以上这些演化上改变在基因组上的基础主要依赖新基因、新调控元件以及氨基酸序列变异这三类遗传创新。他们为生物体提供了新的蛋白种类和调控方式,为生物体走向新环境,获得新能力奠定了基础。

  

  图二 非洲肺鱼基因组为理解脊椎动物水生陆生转变提供了重要桥梁

  这项工作的通讯编辑为王文教授(中科院昆明动物所/西北工业大学)、何舜平研究员(中国科学院水生生物研究所)、邱强教授(西北工业大学)和赵文明研究员(中科院北京基因组所),第一编辑为王堃(西北工业大学)、王俊(华南农业大学)、朱成龙(西北工业大学)、杨连东(中国科学院水生生物研究所)、任彦栋(西北工业大学)、阮珏(中国农业科学院深圳农业基因组研究所)、范广益(青岛华大基因研究院)和胡江(武汉希翼组生物科技有限企业)。

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